探討屢次試管嬰兒著床失敗的原因及其治療 
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http://www.chiang-ivf.com.tw/repeated%20failure.htm

試管嬰兒治療對很多不孕症夫婦是最有效也可能是僅有唯一有效的方法。試管嬰兒技術的懷孕率自1978年第一個試管嬰兒誕生之後,到現在已有顯著的提高,雖然如此,還是不很理想。茲以歐洲為例,在2001年全歐洲共有235000個試管嬰兒治療週期,但是懷孕率只有29%左右,歐洲的低懷孕率部分可能和他們的低胚胎植入數有關(限制最多只能植入兩個胚胎以預防多胞胎)。

在台灣根據行政院衛生署國民健康局公佈的資料指出,2004年台灣地區共有6783個試管嬰兒治療週期,懷孕率為37.8%。這意味著每次做試管嬰兒仍有很多不孕夫婦面臨懷孕失敗的結果。台灣的懷孕率高於歐洲地區,是因為台灣地區對於每次治療週期植入的胚胎數並沒有設限,但自2007年起已開始有對植入胚胎數設限的法規成立,規定35歲以下的婦人做試管嬰兒助孕,每次最多只能植入3個胚胎,如此可降低多胞胎的發生率。

植入的胚胎沒有辦法著床成功,對病人而言是很大的打擊,也困擾著施術的醫生。甚至有些不孕症患者屢做屢敗,除了錢財的花費不貲外,對患者身心的創傷也是很大。為什麼植入的胚胎不能著床成功,一直是治療不孕症的醫生、生殖醫學科學家及不孕相關從業人員極想知道及探討的問題。經過不孕症醫生及生殖科學家的研究,胚胎著床失敗的原因可歸納於下列幾種:

 

(一)子宮內膜接納胚胎的能力下降:此又可分為幾個原因所引起

(1)子宮構造異常,如:子宮先天發育畸形(雙角子宮、子宮腔有中隔)、子宮內膜息肉、子宮內膜炎和子宮腔內肌瘤。子宮肌瘤如果是長在子宮肌層,離子宮腔內膜一公分以上,並且肌瘤大小不超過5公分則不會影響試管嬰兒助運的懷孕率。

(2)子宮內膜薄:曾經因流產做過子宮搔刮術、月經不正常(持續月經來潮)或血液循環不好,都會造成子宮內膜薄。到底子宮內膜厚度要達到多少才能讓胚胎著床成功?到目前為止,尚無定論。但子宮內膜厚比薄懷孕率高是不爭的事實。

(3)子宮腔持續積水:輸卵管水腫及不通會造成子宮腔積水,這是因為輸卵管的積水因輸卵管繖部(尾端)阻塞,造成輸卵管內的積水往子宮腔流之故。持續性的子宮腔積水會造成胚胎著床失敗。但多囊性卵巢症患者她們在接受排卵藥物刺激之後,偶爾也會引起子宮腔積水,但不會造成著床不易(失敗)的問題。

(4子宮內膜細胞分泌的黏著蛋白的品質不好或是量不足或是子宮腔內某種細胞素的量太多或太少,都會影響胚胎的著床成功與否。像一種蛋白質稱ανβ3,在胚胎著床期(排卵後六天)前後,子宮內膜細胞會製造並釋出。如果在胚胎著床期,這種蛋白質製造或釋出少,會引起胚胎著床失敗。細胞素,像間白素1β(Interleukin(IL)-1β)太高或干擾素-γ(Interferon-γ)太低也會引起胚胎著床失敗。

(5)有自體免疫疾病或有血栓形成體質和習慣性流產有關是不爭的事實,但和胚胎重複著床失敗是否有關聯,目前還沒有定論。像抗磷脂類綜合徵是一種自體免疫反應疾病,即自身的免疫細胞對身體細胞膜或任何微小器官上的膜磷類化學物質產生抗體,然後經由抗原抗體反應破壞細胞組織。抗磷脂類綜合徵和習慣性流產有關,但與胚胎著床失敗的關係則有待確定。

 

(二)植入子宮的胚胎本身有缺陷:

(1)夫妻染色體有異常會影響胚胎的發育,使胚胎長到某一階段即會停止生長。妻子患有染色體異常,像染色體平衡對調、嵌合型染色體、染色體反向轉位、染色體缺失、染色體斷裂(尤其是斷裂在染色體中央節部位時,即使年輕婦女做試管嬰兒重複失敗的機會也會較高)。有些精蟲稀少活動力不好的患者,將他們的精蟲做螢光抗體雜交檢查精蟲染色體數目是否正常,發現他們的精蟲染色體數目異常的比例會比精蟲數量正常及活動力正常者為高。這類夫妻做試管嬰兒(因精蟲品質不好通常須再配合做單一精蟲卵細胞質注射)通常會有較高的失敗率(因精蟲染色體異常率較高之故)。

Gianariol(1997)和Pehlivan(2003)利用螢光雜交法檢驗胚胎內取出的細胞中的染色體第13、第16、第18、第22對和X及Y染色體發現,試管嬰兒助孕重複著床失敗的案例被檢驗出有這些染色體數目不正常(只要其中一個不正常即算)的佔54% ~ 57%,而著床成功的案例其染色體數目不正常則只佔36%。Voullaire(2002)利用比較性基因組螢光檢驗法(comparative genomic hybridization , CGH)發現重複試管嬰兒助孕失敗的案例,胚胎染色體異常的比例高達60%,所以很多植入子宮內的胚胎著床失敗是因為胚胎本身染色體異常所致。這些染色體異常的胚胎有時外表看起來細胞大小正常、分裂速度也正常且在胚胎分級上是屬於一級或二級的優良胚胎。受術婦女年齡越大,胚胎不正常的機會也越大。

(2)包圍卵子的透明帶,在卵子受精前和胚胎孵化著床前是用來保護卵子和胚胎。如果胚胎在體外培養過久,透明帶會變厚及變硬;年紀大的婦女所排出的卵子其透明帶也較厚。透明帶太厚或太硬有可能會引起胚胎著床失敗。

(3)體外培養環境不好,包括培養液不良、溫度不當或操作技術欠佳,都可能損害胚胎,引起胚胎著床失敗。

 

(三)其他引起植入胚胎著床失敗的原因:

       有些研究(Barnhart 2002;Kuivasaari 2005)報告指出,子宮內膜異位症尤其是重度子宮內膜異位症會引起卵巢對排卵藥物的反應變差,胚胎的品質、胚胎的著床和懷孕率也都會下降。但也有些研究指出,雖然重度子宮內膜異位症患者對排卵藥物反應較差,但胚胎品質及懷孕率不會下降。要釐清這觀點須大型前瞻性雙盲研究測試。

輸卵管水腫會影響植入胚胎著床不易是不爭的事實。它的影響是因輸卵管水腫內的液體偏鹼性,含有對胚胎著床有害的細胞素、前列腺素及其他炎性物質,並且因輸卵管水腫的異體會倒流入子宮腔也會造成胚胎不能與子宮腔內膜接合。

不同的排卵(催卵)藥物是否對子宮內膜或胚胎品質有影響,目前未有定論。目前沒有證據顯示尿液製的排卵藥物和基因合成的排卵藥物有優劣的差別。

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     對做試管嬰兒助孕的夫婦在術前須仔細評估何種治療可以增加懷孕的機會。或是在一次試管嬰兒助孕失敗後,努力找出可能導致胚胎著床失敗的原因,並在術前加以治療,使不孕夫婦在下次做試管嬰兒助孕時增加懷孕的機會。

(一)改善子宮內膜,增加子宮內膜對胚胎的接受性:

(1)利用子宮內視鏡檢查子宮腔,找出是否有子宮腔粘連、子宮內膜息肉、子宮腔肌瘤或其他異常,然後加以處理治療。有一項研究指出(Demirol and Gurgan, 2004),做子宮內視鏡檢查發現子宮腔異常然後加以處理,再進行試管嬰兒的療程,懷孕率可以由21.6%提升至32.5%。

(2)子宮肌瘤是否須切除。子宮肌瘤佔生育年齡婦女的20% ~50%,是女性最常見的良性腫瘤。不孕婦女有5~10%可發現子宮肌瘤,大部分的子宮肌瘤不會影響懷孕或造成不孕,因子宮肌瘤引起的不孕大概只佔1~2.4%左右。但如果子宮肌瘤長在子宮內(稱粘膜下肌瘤),或長在子宮壁層(稱子宮壁層肌瘤)並且非常接近子宮腔(近子宮腔一公分內),或子宮壁層肌瘤造成子宮形狀改變,則須開刀將肌瘤切除。若子宮肌瘤長在子宮壁層,但位在遠離子宮腔的地方或是長在漿膜下(稱漿膜下肌瘤),則不需開刀切除。

(3)對子宮內膜薄的治療:子宮內膜的厚度和試管嬰兒懷孕率成正比關係。子宮內膜厚度越厚,懷孕率越高。對子宮內膜薄有些醫生建議使用口服低劑量的阿斯匹靈(Aspirin)或陰道塞威爾剛(Sildenafil)來增加子宮的血液循環,使子宮內膜增厚。如果在胚胎植入時,雖然已使用大劑量的雌激素,子宮內膜還是沒有辦法達到7mm,則可考慮將胚胎暫時冷凍保存,然後合併使用高劑量的維他命E(一天1000國際單位)及trental(Pentoxifylline)(一天800mg)三個月至六個月來改善子宮內膜厚度,待子宮內膜厚度轉厚之後,再將胚胎解凍植入子宮(Ledee-Bataille,2002)。

(4)刺激子宮內膜可增加胚胎著床的機會。Friedler(1993, Lancet)報告,子宮內膜受傷或是受刺激會使子宮內膜產生假性蛻膜性反應(Pseudo-decidual reaction)可增加胚胎著床的機會。子宮內視鏡檢查、子宮內膜切片或搔刮、三合一抗生素和雌激素治療都可以達到此一效果。筆者較喜歡用子宮內視鏡來刺激子宮內膜,因為子宮內視鏡檢查除了可用來刺激子宮內膜外,同時可以檢查子宮腔內有無粘連、息肉、肌瘤、構造不正常或發炎,一併加以治療。還有做過子宮內視鏡之後,會使胚胎植入管容易進入子宮腔內,如此也有利胚胎著床。

(5)免疫療法:免疫療法包括靜脈注射免疫球蛋白、合併使用腎上腺皮質類固醇及阿斯匹靈,或合併使用阿斯匹靈及肝素(Heparin), 但他們的療效尚未有定論。

(二)從改善植入的胚胎著手:

(1胚胎植入前的胚胎切片檢查:著床失敗的胚胎有很大部份是由於胚胎本身染色體異常引起,雖然這些胚胎在植入前外觀及生長速度都正常。如果在植出前取出胚胎中的一個或兩個細胞做檢查,然後只植入正常的胚胎會增加胚胎著床率。但是有的研究指出胚胎植入前切片篩檢並不會增加試管嬰兒助孕的懷孕率,只是可釐清胚胎重複著床失敗的原因。

(2輔助孵化術:利用胚胎透明帶打洞以利胚胎破繭而出,使得胚胎得以與子宮內膜粘連而使得胚胎著床成功,這是生殖醫學家能夠改善胚胎著床的方法之一。透明帶打洞可用特製的針,化學藥物或雷射。輔助孵化素對增加胚胎著床的功效,尚未明確。有的研究報告持正面的看法,有的報告持負面的看法。2004年歐洲很多不孕症中心聯合作一個大型的研究:利用雷射在胚胎帶打洞是否會增加胚胎著床率,但結果是否定的。

(3分裂前受精卵輸卵管植入:施行受精卵輸卵管植入的理由是早期胚胎是在輸卵管生長至第四天,受精後第四天(大約分裂至16個細胞)時進入子宮腔。然後在第六天至第七天著床。如果讓早期胚胎在輸卵管生長更合手生理原則,並且也可避免困難的陰道子宮頸式植入,造成子宮內膜傷害。在早期的研究報告指出這種方法可增加懷孕率,但稍後更大型的研究指出這種植入法並不會增加懷孕率。並且受精卵經輸卵管植入須全身麻醉併腹腔鏡手術,這都會增加病人的危險及費用,現在已經不採用。

(4共同培養(Coculture):將不孕患者自已身體其他部位的細胞,像子宮內膜細胞或濾泡的顆粒層細胞和胚胎放在一起共同培養,它的理由是子宮的內膜細胞或濾泡顆粒層細胞會分泌有用的生長激素、抗氧化劑及其它有用的化學物質來幫助胚胎的生長。目前最有前景的是胚胎和自已的子宮內膜細胞共同培養。自體細胞共同培養技術困難,全世界只有少數幾家大型的不孕症中心有這樣的研究和服務。

(5囊胚期植入:取卵後第6天(受精後第5天的受精卵)已經發育成囊胚,此時將它植回子宮稱為囊胚期植入。正常自然懷孕的情形是精卵在輸卵管受精,然後在輸卵管游走發育,在第4天(精卵受精之後第4天)才進入子宮,所以在體外受精的胚胎在第5天由體外移回子宮內是合乎生理要求。囊胚期胚胎的發育是由胚胎本身的DNA錄製的蛋白質來控制,但精卵受精後到8個細胞的胚胎(受精後前三天的胚胎),它的發育是由卵子的DNA預先錄制的蛋白質來控制,所以囊胚期時的胚胎好壞較能反應出胚胎本身的本質,在這時期較能選出真正好的胚胎植入。有二個大型的隨機取樣研究發現,曾經做試管嬰兒助孕採用受精後第2天或第3天植入失敗的個案,如果改由囊胚期植入可增加懷孕的機會。

(6卵子細胞質轉移:年齡較大的婦女卵子因老化品質較差,懷孕的機會較低。年齡大的婦女卵子品質較差一部份原因是卵子的粒線體長時間受氧化自由基的攻擊,粒線體基因會產生突變,粒線體產生突變後功能會變差。粒線體是細胞電力能量供應中心,當粒線體功能變差,很多細胞活動便沒有辦法進行或出現差錯,所以造成胚胎發育變差活性變低、不易著床。所以有人嘗試從年輕患者卵子內的細胞質(內含有較多正常的粒線體),抽出部份注入年齡較大的婦女的卵子(品質較差),以圖改善品質差的卵子。目前文獻報告經由這種方法生出的孩子差不多30人。從一個卵子移出的細胞質注射到另一個卵子的細胞質內,其粒線體可以遺傳存在好幾個世代。這樣生出的小孩,在基因遺傳上等於有二個母親,在倫理上有爭議(這種方法目前在美國也禁止),這種方法是否真能改善卵子的品質仍有爭議。

(7改善胚胎植入的方法:胚胎植入順暢與否影響試管嬰兒助孕是否成功甚鉅。胚胎植入是試管嬰兒助孕的最後一個步驟,即便有很好的胚胎,但是植入時出問題,例如造成子宮內膜受傷出血或是根本沒有辦法放到子宮腔內,都會讓植入之前而做的辛勞努力功虧一簣。最容易造成植入時出問題的是因子宮和子宮頸兩者所形成的角度得陡翹或子宮頸構造異常,以致胚胎植入管沒有辦法進入子宮腔內,或是強行將植入管推進子宮,造成子宮內膜受傷出血,這些都會造成胚胎著床失敗。為解決這種困境最常用最理想的方法是在做試管嬰兒助孕前一個月做子宮內視鏡檢查。做子宮內視鏡檢查除了可檢查子宮腔是否有息肉、肌瘤、粘連或其它構造異常外(如果有問題可同時治),也可同時擴張子宮頸,使下次要做胚胎植入時胚胎植入管容易進入子宮腔內,並同時刺激子宮內膜增加胚胎著床的機會。還有在腹部超音波導引下做胚胎植入也可增加胚胎著床的機會,根據很多研究報告指出,在超音波監視下,將胚胎放在子宮腔的中間或下方部位比放在高部位著床率高。

(8)其它可增加試管嬰兒懷孕率的方法:

   (a) 治療子宮內膜異位症:不孕症醫生沙力(Surrey)2002年研究報告指出,對於子宮內膜異位症患者,若能在做試管嬰兒之前用促性腺激素釋放荷爾蒙的同類劑(GnRH類似劑)治療3至6個月可增加懷孕率。最近有3個雙盲隨機取樣研究共同基因發現,如果子宮內膜異位症患者在做試管嬰兒之前用GnRH類似劑治劑一段時間可增加4倍的懷孕率(Sallam, 2006)。大部份的研究報告都指出在做試管嬰兒之前切除巧克力囊腫是沒有助益的。輕微的子宮異位症(指第1和第2度,子宮內膜尚未侵犯到卵巢內層造成巧克力囊腫時稱之)患者做試管嬰兒失敗後,是否需要做腹腔鏡電燒治療子宮內膜異位病灶則尚未有定論。

   (b) Danazol治療:Danazol是治療子宮內膜異位症的老藥,因它可抑制免疫反應,所以有人用它提昇試管嬰兒的懷孕率。有一個前瞻性雙盲研究(Tei, 2003)發現用Danazol治療可提昇懷孕率,從19.5%提昇至40%。Danazol可增加子宮內膜分泌αvβ3,幫助胚胎著床。Danazol是一種合成的雄性素,為一種口服的子宮內膜異位症治療劑。長期服用會產生男性化現象,如長面皰、青春痘、體重增加、油性皮膚、聲音變粗等副作用。

(c) 輸卵管水腫的患者在做試管嬰兒前將水腫的輸卵管切除,或是在輸卵管接近子宮處結紮,使輸卵管內的積水不會「倒流」至子宮腔。有人研究報告如此可增加二倍的懷孕率。輸卵管積水倒流至子宮腔會沖走胚胎,且此積水對胚胎有毒性,這些都不利胚胎著床。如果有輸卵管水腫的病人初次做試管嬰兒失敗,下次再做時一定要將水腫的輸卵管切除或是在輸卵管接近子宮部位結紮。

(d) 慎選適合不孕患者個人體質的誘導排卵的方法:雖然到目前為止沒有一項研究證明,採用一種刺激排卵法懷孕失敗後採用另外一種刺激排卵法會增加懷孕的機會,但每一位病人有最適合他個人的誘導排卵法是存在的。有人適合用長方案來刺激排卵,有人適合用短方案來刺激排卵,有人適合用自然週期來獲得卵子。

(e) 給做試管嬰兒助孕病人心理協助:多給予病人心理協助,舒緩病人壓力,減輕患者的憂慮不安,可能會增加他們懷孕的機會。

 

結論:

對於重複試管嬰兒助孕失敗的病人,他們的身心及金錢所受的創傷非常的大。做為不孕症治療醫師的我們應確實找出其原因所在。但是很不幸的,對於部份的患者我們可找出失敗的原因,但是還有很多的患者,我們仍然不能找出他們做試管嬰兒助孕失敗的原因何在。一家試管嬰兒助孕平均懷孕率可達30%的不孕症中心,如果對同一病人連續3次植入好的胚胎(一級或二級胚胎),卻都沒著床成功,則確實要改變治療的方法。如果3次試管嬰兒助孕失敗的患者,重複的子宮內視鏡檢查或考慮囊胚胎植入,對他們有很大的助益。改變刺激排卵的方法,也可能對病人有幫助。對年輕的患者(小於35歲)也可做胚胎透明帶切開、植入前胚胎基因染色體篩選,或共同培養可能有幫助(後二者少數的不孕症中心才有做)。子宮內膜異位症患者重複做試管嬰兒失數,可嘗試下次做試管嬰兒助孕時投予數個月的Danazol或GnRHa(性腺刺激賀爾蒙釋放激素同類劑),這種方法可能有效。另外對於一些特殊的病人靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)可能有效,對患有自體免疫疾病有徵兆的病人投予類固醇可能有效。

 

(本文主要取材自Investigation and treatment of repeated implantation failure following IVF-ET;Human Reproduction:2006, Vol. 21, No. 12. PP. 3036-3043)

不孕療程(人工、試管)失敗後需要休息多久在繼續做療程?

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